一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

荷兰临床核查深入研究所的 van Zeijl 更进一步对阿兹海默的（新近）专门设计疗程透过了系统设计综述，发表文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多人至死于阿兹海默，其发得病所部仍随之增长，现有 IIa-c 期和 III 期症形如的 5 年存活所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症形如的 1 年存活所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期症形如，动手术仍是疗程的典范，但毕竟改进术式，仅仅采用动手术都很难进一步减低存活所部，必须借助专门设计疗程手段。

系统设计靶向疗程和自体疗法已被断定有效，深入人类学家检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可动手术阿兹海默的之外 II/III 期乳腺癌，以检验（新近）专门设计疗程对很低风险阿兹海默的。

专门设计疗程

专门设计疗程的乳腺癌主要集之中在移到腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活所部 ≤ 50% 的 III 期术后的症形如，部分乳腺癌针对很低风险 II 期症形如或 IV 期症形如。疗程方式都有所谓疗、自体疗程、细胞因子、疫苗接种、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制（参见左图 1）。

左图 1 阿兹海默系统设计疗程的发展

1． 所谓疗

尽管重排所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性阿兹海默的基准疗程计划，之中位存活为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 自体疗程

自体疗法是通过诱导症形如生物体、加强自体接收者来对外用白血病，技术的发展发展前景很好。由于阿兹海默是自体原性强悍的白血病之一，近数十年该教育领域深入研究广为， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被准许用做专门设计疗程，2011 年开始自体需将抑制逐渐兴起，这些自体疗法有更很低的重排所部、更长的无得病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 疗程之中晚期阿兹海默的效果并未想得到断定，FDA 准许 IFNa 用做专门设计疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 试验性（RCT），该试验性标示出很低剂量 IFNa 并不需要缩短无罹患存活（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比极小（n = 280）且深入研究标示出药剂神经毒素不亚于。之后的 RCTs 和其他深入研究都没法断定 IFNa 能缩短远期无移到存活（DMFS）和 OS。

该药剂依赖于争议性的另一个原因就是其严重的神经毒素关键作用严重降低了症形如的存活质量。未来深入研究应积极参与比对获益于 IFN 疗程的亚组老年人，以避免无获益老年人接纳故意的疗程。现有发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型症形如的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已透过的很低风险阿兹海默专门设计疗程的 III 期乳腺癌

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b印证注意到性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 神经毒素长星期R透过星期20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹肌肉注射

印证1年很低剂量重新分配IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

长星期

C

透过星期

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处置

3 年伊匹肌肉注射

印证

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

长星期

F

透过星期

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母肌肉注射

印证

1 年很低剂量重新分配 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

长星期

R

透过星期

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处置

1 年帕母肌肉注射

印证

口服

终点站

OS, RFS

长星期

R

透过星期

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹肌肉注射和口服比如说纳武肌肉注射

印证

1 年纳武肌肉注射和口服比如说伊匹肌肉注射

终点站

OS, RFS

长星期

C

透过星期

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

印证

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

长星期

C

透过星期

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处置

1 年曾达康森尼或曲美替尼

印证

口服

终点站

OS, RFS, 安全性

长星期

C

透过星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-透过，PEG-聚乙二醇所谓，IFN-细胞因子，

OS-总存活，RFS-无罹患存活，QoL-存活疗程

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可诱导一般来说的自体重排以阻止移到。阿兹海默巨噬细胞表曾达多种各不相同的之外外用原，最理想的疫苗接种是能包含所有之外外用原供外用原递呈巨噬细胞（APC）比对并诱导充分的自体接收者。早期外用原异质性和诱导的低剂量相比较弱，此时疫苗接种有可能更好地值得注意。

利用自线粒体产生的疫苗接种是典型的源泉疗程，但提纯这些疫苗接种耗时很长，这给同种亦然疫苗接种的技术的发展留有了自由空间。既往乳腺癌标示出现有的同种亦然疫苗接种的欠佳，有些甚至有可能有害，而暂时性疫苗接种发展前景很好，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突形如巨噬细胞（DC）疗程 III/IV 期术后症形如，6.4 年之中位随访期再一有 1/3 症形如无得病存活且超过 50% 的症形如存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

巨噬细胞神经毒素 T 巨噬细胞之外外用原 4（CTLA-4）是自体需将介导抑制，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能，进而削弱症形如自身的自体重排。伊匹肌肉注射可以阻塞 CTLA-4 关键作用，促进 T 巨噬细胞活所谓和增殖。临床医师需要警惕伊匹肌肉注射的症形如，最常见的不良重排都有腹泻、结肠炎、内分泌系统设计副重排（如脑下垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均标示出伊匹肌肉注射特别是在减低 III-IV 期症形如之中位 OS，28.5% 的症形如疾得病想得到了控制。因此欧洲药品海关总署（EMA）于 2011 年准许伊匹肌肉注射用做 III 和 IV 期不可动手术阿兹海默症形如的疗程。现有有数项乳腺癌仍在透过，以深入研究各不相同剂量伊匹肌肉注射针对各不相同再行症形如的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性至死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共抑制介导。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并不需要抑制过度的自体接收者，维持自体耐受。阿兹海默巨噬细胞表曾达 PD-L1 并不需要抑制 T 巨噬细胞活所谓和增殖，外用 PD-1 外用体并不需要阻塞这一关键作用。

相比伊匹肌肉注射，外用 PD-1 外用体的症形如较少发生但神经毒素相当，主要的症形如都有腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾得病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤神经毒素重排。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用做疗程不可动手术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 准许牵头技术的发展纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射疗程之中晚期阿兹海默。深入研究断定纳武肌肉注射特别是在减低 BRAF 野生型症形如的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外乳腺癌非常外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用做可动手术之中晚期阿兹海默症形如的，现有试验性仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的阿兹海默症形如依赖于 BRAF 特异性，特异性与年平均有关。诱导的苏氨酸腺苷 BRAF 通过诱导丝裂原活所谓蛋白腺苷（MAPK）自营在巨噬凋亡之中发挥关键性关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸腺苷。

深入研究标示出 BRAF 抑制威罗菲尼和曾达康森尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的症形如产生强烈的接收者，但 6～8 年初后症形如才会出现耐药性和疾得病进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再诱导或 MEK 特异性（参见左图 2）。

牵头技术的发展 BRAF 抑制和 MEK 抑制并不需要缩短 PFS 和 OS，增加重排所部。常见的药剂副重排都有关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑制还能诱发肤损害，如皮疹、感光、过度对角，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 抑制发生耐药性的原理

新近专门设计疗程

新近专门设计疗程不仅能改善实体的预后，还能减低动手术动手术所部和局部控制所部，其并不需要通过出现异常重排和术后得病理透过检验，对新近专门设计疗程不接收者的症形如可以改用更合适的处置。很低风险阿兹海默的新近专门设计疗程还处在早期阶段，以自体疗程为主，都有细胞因子、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，之外乳腺癌仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤得菌株，2016 年被准许用做疗程之中晚期阿兹海默。T-VEC 并不需要在巨噬细胞之中复制并刺激这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激表征（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（新近）专门设计疗程在之中晚期阿兹海默的很好引起了广为的关注，大家都在翘首期望 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期试验性注意到到的不良事件严重影响症形如生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活质量的检验。

核对信源地址

编辑： 汪宇慧