Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天致病受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病原微生物长期竞争性之中进化出了复杂充实的免疫反应系统，其新功能可进一步划分先天性免疫反应和生存能力免疫反应两部分。先天性免疫反应系统是宿主防御感染系统之中一种普遍而古老的形式，它对于寄生虫的感知主要是通过一系列胚系基因编码的机器学习细胞因子来实现。其之中NOD样细胞因子 （NLR） 大家族是机器学习细胞因子之中总数最大、新功能最复杂的一类,其通过不同成员来触摸多样的病原频谱,进而产生黏膜原生质来活化RX-免疫反应防御反应。同时RX-也通过精细的网络来调控各种NLR的异次元传达、免疫反应反应的方向性来保持RX-的内稳态，NLR的性状或失调经常引致各种免疫反应性之外病症。NLRP1作为NLR大家族之中的一员，NLRP1黏膜原生质也是人们找到的第一个NLR黏膜原生质，其性状常见于白癜风等皮肤免疫反应性病症之中。 NLRP1不仅带有NLR大家族抗原典型的NOD、LRR和CARD等核糖基底，同时还符合独特的较强自接合新功能的FIIND核糖基底，其自接合是NLRP1激活所必需。 最新深入研究断定二肽基肽激酶DPP8/9可以抑止NLRP1的活化，但是DPP8/9内源性的NLRP1抑止系统现在几乎不是很清楚。2021年3月17日，北京大学骨架药理学高精尖革新之一个中心 柴继杰 课题组和新加坡人华侨科技大学医所学院 钟雷 课题组合作，在 Nature 杂志发表二本书： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9抑止NLRP1的骨架与再生系统深入研究） 的深入研究科学论文。该深入研究通过骨架药理学、生物化学和细胞会药理学等目的， 阐明了DPP9内源性的NLRP1抑止系统并对NLRP1黏膜原生质的激活系统发放了新的真理 ，加深了我们对NLR大家族新功能系统多样性的认识，也为之外免疫反应病症的治疗发放了理论基础。 柴继杰一个团队首先重构了大鼠NLRP1 FIIND核糖基底的晶基底骨架 （绘出1b） ，阐明了FIIND核糖基底愈演愈烈自接合的关键及催化系统，并找到ZU5亚核糖基底对于保持NLRP1的自抑止较强极其重要的功用。随后该一个团队又获得了大鼠北端NLRP1-DPP9过氧化物的高分辨率电镜骨架（绘出1c-d）。出乎意料的是，电镜骨架显示NLRP1与DPP9产生了2:1过氧化物，而且其之中的两个NLRP1分子一个是北端，另一个仅包括自接合后的C顶端录像。绘出1 NLRP1 FIIND 核糖基底骨架以及北端NLRP1-DPP9 2:1过氧化物骨架 随后通过与新加坡人华侨科技大学医所学院钟雷课题组和吴彬课题组合作，通过大量的再生及细胞会试验车阐明了DPP9的结合及激酶活新功能对于保持细胞内NLRP1的抑止活性都是必需的。本深入研究不仅阐明了DPP9保持NLRP1自抑止的极其重要新功能，为开发之外的免疫反应病症药物发放了坚实基础；同时我们的深入研究也若有了NLRP1-DPP9的2:1过氧化物可能是细胞内NLRP1触摸各种病原或内源频谱发挥新功能的现实正常 （绘出2） ，为未来深入深入研究其机理发放了基础。绘出2 DPP9内源性的NLRP1抑止系统以及寄生虫诱导的NLRP1活化系统模式绘出北京大学骨架药理学高精尖革新之一个中心柴继杰博士、新加坡人华侨科技大学医所学院钟雷助理博士为本科学论文都由通讯作者。北京大学新生命所学院深入研究员、北京大学骨架药理学高精尖革新之一个中心卓越学者黄梦杭，原北京大学骨架药理学高精尖革新之一个中心卓越学者、北京大学新生命所学院已出站深入研究员张晓骁为本文的都由第一作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医所学院吴皓一个团队的二本书：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的深入研究科学论文，同样阐明了DDP9内源性的NLRP1黏膜原生质激活的抑止系统。

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