一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰人临床研究核查科学研究机构的 van Zeijl 多高达期对脑瘤的（一新）主要用途患病人透过了的系统概述，登载文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有多人死于脑瘤，其发患病所部仍逐年上升，迄今为止 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年成功所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年成功所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术术仍是患病人的基石，但无论如何改进术式，不太似乎使用手术术都尽似乎更进一步提高成功所部，必须借助主要用途患病人手段。

的系统靶向患病人和特异性疗法已被属实有效，科学研究者检索系统了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可手术脑瘤的方面 II/III 期低剂量，以审核（一新）主要用途患病人对多高达期脑瘤的。

主要用途患病人

主要用途患病人的低剂量主要集之前在转移黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年成功所部 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，之外低剂量针对多高达期 II 期症状或 IV 期症状。患病人作法仅限于低剂量、特异性患病人、细胞因子、药物、抑止 CTLA-4 特异性球肽、抑止 PD-1 特异性球肽、BRAF 和 MEK 消除剂（参见平面图 1）。

平面图 1 脑瘤的系统患病人的其发展

1． 低剂量

尽管重排所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的规格患病人方案，之前位猎食为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量非常大，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步科学研究。

2． 特异性患病人

特异性疗法是通过转录症状特异性的系统、增强特异性此番来反抑止乳癌，分析方法脆弱性较佳。由于脑瘤是特异性原性不相上下的乳癌之一，多高达数十年该领域科学研究尤其， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批准后常用主要用途患病人，2011 年开始特异性检查点消除剂逐渐兴起，这些特异性疗法有更高的重排所部、更长的无患病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 患病人末期脑瘤的效果并未得到属实，FDA 批准后 IFNa 常用主要用途患病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验车（RCT），该试验车推测高浓度 IFNa 尽似乎延展无复发猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量非常非常大（n = 280）且科学研究推测药物致癌较强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能属实 IFNa 能延展远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物假定引起争议的另一个原因就是其不堪重负的致癌抑制作用不堪重负减小了症状的猎食恒星质量。未来科学研究不应致力于辨别给与于 IFN 患病人的亚组人群，以防止无预见人群接受不必要的患病人。迄今为止发现染剂（IFN-a-2b）也许能延展 IIb/III-N1 期和肿胀型式症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已启动的多高达期脑瘤主要用途患病人的 III 期低剂量

1NCT01502696分期中T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b折衷观察性科学研究站起OS, RFS, QoL, 致癌完全R启动短时间20202NCT01274338分期中

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹嘌呤

折衷1年高浓度重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

分期中

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹嘌呤

折衷

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

分期中

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母嘌呤

折衷

1 年高浓度重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

R

启动短时间

2020

5NCT02362594分期中

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母嘌呤

折衷

口服

站起

OS, RFS

完全

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

分期中

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹嘌呤和口服归一化纳武嘌呤

折衷

1 年纳武嘌呤和口服归一化伊匹嘌呤

站起

OS, RFS

完全

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

分期中

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

折衷

口服

站起

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

分期中

III

样本量

852

处理事件

1 年高达康森尼或曲美替尼

折衷

口服

站起

OS, RFS, 可靠度

完全

C

启动短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-染剂化，IFN-细胞因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食患病人

2) 药物

脑瘤药物可抑制持续性的特异性重排以阻止转移。脑瘤细胞都会表高达多种相异的方面上皮细胞，最理想的药物是能包括所有方面上皮细胞供上皮细胞递呈细胞都会（APC）辨别并抑制充分的特异性此番。早期上皮细胞异质性和抑制的特异性消除非常较弱，此时药物似乎更好地把握抑制作用。

利用诱导细胞都会造成的药物是典型式的个体化患病人，但制备这些药物耗时很久，这给同种则有药物的分析方法留给了空间。既往低剂量推测迄今为止的同种则有药物的较差，有些甚至似乎有毒，而诱导药物脆弱性较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用诱导大脑皮质状细胞都会（DC）患病人 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期再次有 1/3 症状无患病猎食且超过 50% 的症状存活。

3) 抑止 CTLA-4 特异性球肽

细胞都会致癌 T 细胞都会方面上皮细胞 4（CTLA-4）是特异性检查点受体消除剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能消除 T 细胞都会基本功能，进而削弱症状自身的特异性重排。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞都会重置和再生。临床研究医生需要担忧伊匹嘌呤的副抑制作用，最极少用的不好重排仅限于咳嗽、肝硬化、内分泌的系统副重排（如脑垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹嘌呤总体提高 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状疾患病得到了控制。因此西欧药剂管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹嘌呤常用 III 和 IV 期不不应手术脑瘤症状的患病人。迄今为止有数项低剂量仍在透过，以科学研究相异浓度伊匹嘌呤针对相异分期中症状的。

4) 抑止 PD-1 特异性球肽

程序性死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞都会表面的 T 细胞都会共消除受体。出现异常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽似乎消除过分的特异性此番，维持特异性耐受。脑瘤细胞都会表高达 PD-L1 尽似乎消除 T 细胞都会重置和再生，抑止 PD-1 特异性球肽尽似乎阻断这一抑制作用。

相比伊匹嘌呤，抑止 PD-1 特异性球肽的副抑制作用较极少时有发生但致癌相当，主要的副抑制作用仅限于咳嗽、肝硬化、高血压甚至肝衰竭、内分泌疾患病、膀胱炎、肾基本功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤致癌重排。

2015 年 EMA 批准后抑止 PD-1 特异性球肽纳武嘌呤和帕母嘌呤常用患病人不不应手术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，次年 FDA 批准后联合分析方法纳武嘌呤和伊匹嘌呤患病人末期脑瘤。科学研究属实纳武嘌呤总体提高 BRAF 野生型式症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面低剂量非常抑止 PD-1 特异性球肽与抑止 CTLA-4 特异性球肽或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特异性球肽常用可手术末期脑瘤症状的，迄今为止试验车仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的脑瘤症状假定 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。转录的脂类蛋白激酶 BRAF 通过转录丝裂原重置肽蛋白激酶（MAPK）途径在细胞都会再生之前把握不可忽视抑制作用，而 MEK 是 MAPK 途径上游的半胱氨酸蛋白激酶。

科学研究推测 BRAF 消除剂威罗菲尼和高达康森尼尽似乎出现异常 III-IV 期 BRAF 基因突变的症状造成强烈的此番，但 6～8 月初后症状都会经常出现病原性和疾患病进展，这种病原性之外是由于 BRAF 再转录或 MEK 基因突变（参见平面图 2）。

联合分析方法 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂尽似乎延展 PFS 和 OS，增高重排所部。极少用的药物副重排仅限于关节痛、疲乏、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 消除剂还能出现异常肤负面影响，如肿胀、光敏、过分比如说，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 消除剂时有发生病原性的基本原理

一新主要用途患病人

一新主要用途患病人不仅能改善虚拟的预后，还能提高手术术手术所部和局部控制所部，其尽似乎通过天气预报重排和术后患解剖透过审核，对一新主要用途患病人不此番的症状可以改用更适合于的处理事件。多高达期脑瘤的一新主要用途患病人还处在早期期中，以特异性患病人为主，仅限于细胞因子、抑止 CTLA-4 特异性球肽、抑止 PD-1 特异性球肽、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，方面低剂量仍在透过之前。

（T-VEC 是一种溶瘤患病原，2016 年被批准后常用患病人末期脑瘤。T-VEC 尽似乎在细胞都会之前复制并诱因这些细胞都会造成粒细胞都会-巨噬细胞都会遗迹诱因因子（GM-CSF），当这些细胞都会裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（一新）主要用途患病人在末期脑瘤的较佳激起了尤其的非议，大家都在翘首期盼 III 期低剂量的实验者结果，鉴于初期试验车观察到的不好事件不堪重负影响症状生活恒星质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要赞许猎食恒星质量的审核。

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编辑： 汪宇慧