一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 仅有期对脑瘤的（原先）专门设计疾人透过了控制系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有上千人死于脑瘤，其发疾所部仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期低血压的 5 年生存环境所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期低血压的 1 年生存环境所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期低血压，治疗仍是疾人的奠基石，但无论如何改进术式，实际上采用治疗都很难大幅度提低生存环境所部，才会借助专门设计疾人策略。

控制系统靶向疾人和免疫疗法已被猜测理论上，学术研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除脑瘤的方面 II/III 期临床实验，以审计（原先）专门设计疾人对低风险脑瘤的。

专门设计疾人

专门设计疾人的临床实验主要集当中在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境所部 ≤ 50% 的 III 期术后的低血压，以外临床实验针对低风险 II 期低血压或 IV 期低血压。疾人方式最主要化学疗法、免疫疾人、介导、HIV、诱发 CTLA-4 诱发原、诱发 PD-1 诱发原、BRAF 和 MEK 诱发剂（参见左图 1）。

左图 1 脑瘤控制系统疾人的发展

1． 化学疗法

尽管加成所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性脑瘤的标准疾人方案，当中位生存环境为 5.6～11 年初。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度学术研究。

2． 免疫疾人

免疫疗法是通过激活低血压免疫控制系统、弱化免疫这样的话来对诱发癌症，应用于前途更佳。由于脑瘤是免疫原性不下于的癌症之一，仅有数十年该领域学术研究广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批准用作专门设计疾人，2011 年开始免疫高级别诱发剂迅速式微，这些免疫疗法有更低的加成所部、更长的无疾生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 介导

IFNa 疾人当中期脑瘤的效果未得到猜测，FDA 批准 IFNa 用作专门设计疾人是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机依此 试验（RCT），该试验表明低血糖 IFNa 只能加长无复暴发存环境（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对较小（n = 280）且学术研究表明药物疗效很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能猜测 IFNa 能加长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该药物假定争议的另一个原因就是其导致的疗效依赖性导致减缓了低血压的生存环境质量。期望学术研究应致力于鉴别受益于 IFN 疾人的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的疾人。目前挖掘出异丙醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡HG低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或同步透过的低风险脑瘤专门设计疾人的 III 期临床实验

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b依此注意到性学术研究起始站OS, RFS, QoL, 疗效长小时R未完成小时20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹嘌呤

依此1年低血糖重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长小时

C

未完成小时

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹嘌呤

依此

低剂量

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长小时

F

未完成小时

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母嘌呤

依此

1 年低血糖重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长小时

R

未完成小时

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母嘌呤

依此

低剂量

起始站

OS, RFS

长小时

R

未完成小时

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹嘌呤和低剂量反之亦然纳武嘌呤

依此

1 年纳武嘌呤和低剂量反之亦然伊匹嘌呤

起始站

OS, RFS

长小时

C

未完成小时

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

依此

低剂量

起始站

OS, RFS, QoL, 理论上性

长小时

C

未完成小时

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

处理方式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

依此

低剂量

起始站

OS, RFS, 理论上性

长小时

C

未完成小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-异丙醇化，IFN-介导，

OS-总生存环境，RFS-无复暴发存环境，QoL-生存环境疾人

2) HIV

脑瘤HIV可可借适度的免疫加成以阻止分散。脑瘤细胞内表述多种不同的方面诱发原，最理想的HIV是能包含所有方面诱发原供诱发原递呈细胞内（APC）鉴别并可借充分的免疫这样的话。20世纪诱发原异质性和可借的免疫诱发相对较弱，此时HIV似乎更好地把握依赖性。

利用骨髓细胞内造成了的HIV是典HG的个体化疾人，但制备这些HIV耗时很长，这给同种异体HIV的应用于留下了空间。既往临床实验表明目前的同种异体HIV的较差，有些甚至似乎有害，而骨髓HIV前途更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突状细胞内（DC）疾人 III/IV 期术后低血压，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 低血压无疾生存环境且超过 50% 的低血压存活。

3) 诱发 CTLA-4 诱发原

细胞内疗效 T 细胞内方面诱发原 4（CTLA-4）是免疫高级别肽诱发剂，CTLA-4 融合 APC 能诱发 T 细胞内功能，进而削弱低血压自身的免疫加成。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞内还原和游离。临床外科需要警惕伊匹嘌呤的副依赖性，最典型的不良加成最主要病症、结肠炎、内分泌控制系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹嘌呤非常大提低 III-IV 期低血压当中位 OS，28.5% 的低血压疾疾得到了控制。因此欧洲药剂海关总署（EMA）于 2011 年批准伊匹嘌呤用作 III 和 IV 期不可切除脑瘤低血压的疾人。目前有数项临床实验仍在透过，以学术研究不同血糖伊匹嘌呤针对不同有控制系统低血压的。

4) 诱发 PD-1 诱发原

程序性被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 仅有似于，也是细胞内表面的 T 细胞内共诱发肽。正常组织当中 PD-1 与其阳离子 PD-L1 融合后只能诱发不必要的免疫这样的话，维持免疫耐受。脑瘤细胞内表述 PD-L1 只能诱发 T 细胞内还原和游离，诱发 PD-1 诱发原只能阻断这一依赖性。

相比伊匹嘌呤，诱发 PD-1 诱发原的副依赖性较少暴发但疗效极其，主要的副依赖性最主要病症、结肠炎、高血压甚至胰脏、内分泌疾疾、感染性、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮仰疗效加成。

2015 年 EMA 批准诱发 PD-1 诱发原纳武嘌呤和帕母嘌呤用作疾人不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初初 FDA 批准共同应用于纳武嘌呤和伊匹嘌呤疾人当中期脑瘤。学术研究猜测纳武嘌呤非常大提低 BRAF 野生HG低血压的 OS 和 PFS，随后数据分析积极开展了数项方面临床实验比较诱发 PD-1 诱发原与诱发 CTLA-4 诱发原或 IFNa 的，以及诱发 PD-1 诱发原用作可切除当中期脑瘤低血压的，目前试验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 诱发剂

大约 50% 的脑瘤低血压假定 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的胺基还原酶 BRAF 通过激活丝裂原还原蛋白还原酶（MAPK）通路在细胞内游离当中把握重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸还原酶。

学术研究表明 BRAF 诱发剂威罗菲尼和达拉菲尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的低血压造成了憎恶的这样的话，但 6～8 年初后低血压会消失耐药和疾疾进展，这种耐药以外是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（参见左图 2）。

共同应用于 BRAF 诱发剂和 MEK 诱发剂只能加长 PFS 和 OS，增加加成所部。典型的药物副加成最主要水肿、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 诱发剂还能诱发仰损害，如红斑、光敏、不必要角化，甚至皮仰。

左图 2 BRAF 诱发剂暴发耐药的定律

原先专门设计疾人

原先专门设计疾人不仅能更佳实体的预后，还能提低治疗切除所部和局部控制所部，其只能通过监测加成和术后疾理透过审计，对原先专门设计疾人不这样的话的低血压可以改回更合适的处理方式。低风险脑瘤的原先专门设计疾人还处在20世纪阶段，以免疫疾人为主，最主要介导、诱发 CTLA-4 诱发原、诱发 PD-1 诱发原、BRAF 和 MEK 诱发剂、T-VEC，方面临床实验仍在透过当中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批准用作疾人当中期脑瘤。T-VEC 只能在细胞内当中复制并兴奋这些细胞内造成了粒细胞内-巨噬细胞内小山兴奋生物体（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计疾人在当中期脑瘤的更佳引起了广泛的关注，大家都在翘首期许 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期试验注意到到的不良事件导致影响低血压生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的审计。

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编辑： 汪宇慧